Modeling, ovvero la costruzione dell'algoritmo
1° step: probabilità a priori
Il primo passo di questo processo è stato quello di stabilire le probabilità “a priori” di metastasi mediastiniche presenti in situazioni neoplastiche diverse, cioè di stabilire le probabilità sulla base di alcune variabili fondamentali come la sede del tumore (centrale o periferica), l’istotipo, le dimensioni, il rapporto con la pleura. Si tratta di un lavoro complesso, in quanto i dati della letteratura sono spesso disomogenei per le diverse modalità di stratificazione dei campioni o di raccolta dei dati; spesso le informazioni non sono direttamente disponibili ed entrano nella composizione di endpoints secondari, per cui vengono talora citati solo di sfuggita in discussione.
Gli elementi che dall’esame delle letteratura sono apparsi capaci di entrare nella definizione della probabilità a priori sono risultati: dimensioni, sede (centrale o periferica), contatto con la pleura, istotipo, valore del CEA, presenza di un interessamento N1 clinico (linfonodi ilari di dimensioni aumentate o captanti alla PET).
Un primo limite alla possibilità di predire la presenza di metastasi linfonodali di un tumore polmonare è la possibile mancata conoscenza dell’istotipo, specie nelle neoplasie di piccole dimensioni. L’istotipo adenocarcinoma (ADK) rappresenta un fattore di rischio presente nella maggior parte delle casistiche; il RR di metastasi mediastiniche rispetto all’istotipo squamoso (SCC) è talora molto sensibile[11]. D’altra parte gli studi epidemiologici di prevalenza di metastasi linfonodali comprendono per la maggior parte tumori periferici, i quali a loro volta sono in maggioranza costituiti da adenocarcinomi. I dati derivati da questi studi, e quindi i dati di prevalenza da noi riportati, vanno riferiti pertanto all’ADK, oppure ad una neoplasia non tipizzata. Qualora sia conosciuta la natura squamosa della neoplasia, il valore di prevalenza di metastasi dovrebbe essere dimezzato (prevalenza x 0,5).
Un altro dato non sempre disponibile al momento dell'utilizzo del calcolatore è il valore di CEA; in questo caso, la situazione è più complessa. L'aumento del marcatore si verifica in un numero significativo di adenocarcinomi (circa 70%) e in una minoranza di carcinomi squamosi (circa 25%)[12], ma la maggior parte dei lavori che riportano la frequenza di metastasi mediastiniche nel tumore polmonare non considerano il valore di CEA. Questo vuol dire che le prevalenze riportate comprendono sia i casi con CEA normale che quelli con CEA elevato, e quindi rappresentano un valore intermedio nel pool considerato. Quindi, quando il valore di CEA non sia noto, abbiamo deciso di assumere il dato di prevalenza riportato dalla letteratura per quel tipo di tumore.
Un altro bias è relativo al fatto che tutte le casistiche sono operatorie, e quindi riferite a pazienti giudicati come candidati chirurgici, cioè con mediastino negativo alle indagini preoperatorie (TC o TC + PET). Quello che si ottiene da questi studi non è quindi la prevalenza “a priori” di metastasi mediastiniche nel tumore polmonare, ma la prevalenza nel tumore polmonare con mediastino apparentemente indenne (probabilità post-test). Queste casistiche pertanto sottostimano generalmente la reale probabilità “a priori” di metastasi, che deve essere ricavata di volta in volta applicando a ritroso il calcolo probabilistico.
Una revisione della letteratura su questo punto è consultabile nella sezione “Letteratura”.
Sulla base dei dati che emergono da questa, sono state stabilite le seguenti probabilità “a priori” di metastasi linfonodali mediastiniche nel tumore polmonare:
- T1 -> 0-1 cm: 4%; 1,1-2 cm: 15%; 2,1-3 cm: 25%
- T2 dim -> 3,1-7 cm: 30%;
- T3 dim ->(diametro > 7 cm): 40% *
*In assenza di dati di letteratura riguardanti i tumori di diametro >7 cm, si è stabilito di aumentare arbitrariamente di 10% la probabilità stabilita per i tumori di diametro 3,1-7 cm.
- T2 pl -> Interessamento della pleura: 38% indipendentemente dalle dimensioni di T (percentuale dimezzata per squamoso)
- cN1 -> ADK 70%; squamoso 30%
- Istotipo: ADK rispetto a squamoso -> RR 2
Qualora l'istotipo non sia noto, è stato assunto un livello di probabilità pari a quello dell'ADK, che rappresenta l'istotipo più frequente e a rischio maggiore di diffusione linfonodale;
- CEA elevato -> ADK >2 cm: 40%; ADK ≤2 cm: 34%; squamoso >2 cm: 31%.
CEA normale -> probabilità di metastasi mediastiniche ridotta per una LR- pari a 0,719 limitatamente all’ADK*[13]
Per la neoplasia squamosa ≤ 2 cm con CEA elevato, è stata assunta una probabilità uguale a quella legata alla sede centrale del tumore (4% < 1cm, 15% 1-2 cm).
- la sede centrale di T raddoppia le probabilità fino a 50% per ADK, 25% per carcinoma squamoso
*NOTA
La maggior parte dei lavori che riportano la prevalenza di metastasi mediastiniche nei vari tumori polmonari non considerano il CEA. Questo vuol dire che le prevalenze riferite comprendono sia i casi con CEA normale che quelli con CEA elevato, e quindi rappresentano un valore "intermedio" nel pool considerato. Per l'ADK risulta particolarmente importante calcolare il peso di un CEA negativo dal momento che circa il 70% degli ADK ha un CEA elevato[12], il che vuol dire che nel pool di partenza (dove la maggior parte degli ADK sono CEA positivi) la probabilità di metastasi risulta eccessivamente aumentata a scapito della minoranza di ADK CEA negativi.
2°step: presenza di fattori di rischio multipli
Obiettivo: definire le probabilità a priori di metastasi mediastiniche per una neoplasia con fattori di rischio multipli (dimensioni, sede centrale, contatto con la pleura, aumento del CEA).
Abbiamo stabilito che, partendo dai valori di probabilità legati alle dimensioni di T, in presenza di più fattori di rischio (grosse dimensioni, sede centrale, contatto pleurico, aumento di CEA), domini il fattore di rischio maggiore
3° step
Utilizzare le consuete indagini diagnostiche per la stadiazione mediastinica (TC, PET, TBNA, EBUS), impiegando il teorema di Bayes per calcolare la probabilità residua di localizzazioni linfonodali mediastiniche dopo ognuno di tali indagini.
L’approccio probabilistico rappresenta una metodica accettata nella valutazione del nodulo polmonare solitario[14], per il quale sono stati sviluppati numerosi calcolatori in grado di stimarne la probabilità di malignità. Per quanto riguarda il mediastino, non esistono ad oggi approcci simili, anche se recentemente Ost ha proposto l’utilizzo del teorema di Bayes oltre che per la valutazione del T, anche nella stima della probabilità di diffusione linfonodale mediastinica e di diffusione ematogena a distanza[10], non spingendosi però a produrre un sistema di calcolo.
Le recenti linee guida ACCP [4] ci dicono che “in caso di negatività del prelievo citologico una conferma chirurgica è raccomandata [solo] quando il sospetto clinico di coinvolgimento metastatico mediastinico rimanga elevato”; tale affermazione, pur facendo implicito riferimento ad un concetto di probabilità, non suggerisce criteri obiettivi per valutare il grado di rischio di presenza di metastasi in caso di citologia negativa, lasciando ampio margine alla discrezionalità del clinico. Recentemente[8,9] abbiamo proposto un modello che, impiegando il teorema di Bayes, permette di stimare le probabilità finali (o “a posteriori”) di metastasi mediastiniche dopo che un certo numero di indagini diagnostiche è stato speso, offrendoci un mezzo semplice per giudicare quando, sulla base di tale probabilità finale, il paziente possa essere inviato alla chirurgia, o debba essere ulteriormente indagato.
Il modello statistico ci permette di declinare nel singolo caso le indicazioni delle linee guida, fornendo misure concrete a sostegno degli enunciati delle stesse. La sua applicazione consente anche di individuare il percorso stadiativo più vantaggioso in termini economici, poiché, come abbiamo dimostrato, il maggior determinante del risparmio è l’abbattimento della probabilità finale di presenza di metastasi mediastiniche al di sotto di un livello soglia di circa 7-8% [15].